Het eerste mirakel vond plaats in 1222. Toen één van de broeders de Mis zou lezen, was hij vergeten water en wijn in de kelk te gieten. Op het moment dat hij de doek van de kelk nam voor de consecratie, merkte hij dat de kelk leeg was, wat hem verontrustte en bedroefde. In zijn vertwijfeling verzuchtte hij tot God en smeekte om zijn barmhartigheid en meteen hoorde hij een Stem: ‘Uw gebed is verhoord.’ Hierdoor gerustgesteld ging hij verder met de consecratie. Hij brak de Hostie en liet een stukje in de kelk vallen en terstond kwam op twee verschillende plaatsen uit de Hostie bloed en water gevloeid. Toen het rijkelijk uit de Hostie stroomde tot het een derde van de kelk had gevuld, hield het bloeden op. Uiterst verheugd bij het zien van dit wonder, nuttigde de priester een deel van het Bloed en toonde hij na afloop van de Mis het restant samen met de Hostie aan de gelovigen. Op aanraden van deskundigen werd besloten om de kelk met het Bloed te verzegelen. Toen Koenraad van Urach, bisschop van Porto in 1224 als pauselijk legaat door de streek reisde, vroegen de monikken van Meerssen hem langs te komen om het mirakel te aanschouwen. Hij beval om het zegel te verbreken en de kelk gedurende acht dagen tot bewijs an het christelijk geloof tentoon te stellen voor iedereen die het wilde zien. Het bloed was purperrood van kleur en het was mettertijd dikker geworden, omdat het twee jaar in een kelk had gezeten. Achteraf werd het bloed weer verzegeld.

Het wonder in 1465 en de periode daarna

Terwijl er druk aan de kerk werd gewerkt, werd ze, volgens de overlevering, in 1465 door een zware brand getroffen, al dan niet als gevolg van oorlogsgeweld; in die tijd was er allerwegen oorlog in en rond het Luikse en Limburgse land. In ieder geval bleef het Heilig Sacrament op wonderbaarlijke wijze behouden, een wonder dat, meer dan dat van 1222, Meerssen als bedevaartoord populair maakte. Terwijl de kerk in lichterlaaie stond en het tabernakel waarin het sacrament rustte, onbereikbaar was geworden, maakte een toegesnelde landman (uit de buurt van Raar) een kruisteken om zich vervolgens een weg door het vuur te banen. Hij opende het tabernakel en bracht het Allerheiligste ongeschonden naar de pastoor (vgl. een gelijkaardig wonder in 1342 te ? Stiphout, dl. 2). Vervolgens keerde hij naar zijn akker terug, waar hij merkte dat een engel zijn onderbroken ploegwerk had voortgezet. Dankzij dat wonder kreeg de sacramentsverering nieuwe impulsen en in de jaren na 1465 werd de toeloop van pelgrims allengs groter. De genoemde aflaatbrieven van de Luikse bisschop getuigen eveneens van het hernieuwde elan van Meerssen als bedevaartoord.

In 1476 arriveerden er opmerkelijk veel pelgrims uit Beek. De herhaalde branden in hun dorp hadden hen tot boetetochten – in wollen kleren en barrevoets – aangezet naar ‘Merssen ten heylighen Sacrament’ en naar ? St. Antonius te Maastricht. Bij de aankomst van een van de processies uit Beek ging het gerucht dat men biechtstoelen buiten de kerk moest plaatsen om aan de biechtvraag te kunnen voldoen.

De oudst bekende vermelding van een speciale processie waarbij het Sacrament van Mirakel werd meegevoerd, dateert uit 1517: ‘Int jaer XVII [1517] des eersten daechs inden Mey ende twas sint Philips ende Jacobus daech soe wart sint Tauweren cas te Mersen omgedragen ende het was op eynen vridach’. Enkele auteurs hebben uit deze informatie afgeleid dat er destijds al een broederschap van ‘Sintauwerenkas’ (= Ouwelkas; kas = schrijn) bestond, die zorg droeg voor de ommegangen met die kas. In de loop van de tijd zouden er in verschillende plaatsen broederschappen ten behoeve van de Meerssense bedevaart zijn ontstaan.

Uit de opbrengsten van de giften der pelgrims en de geldinzamelingen der aflaatpredikers kon niet alleen de kerk worden hersteld, maar werd ook tussen 1500 en 1517 (misschien mede naar aanleiding van de plundering van Meerssen door hertog Karel van Egmond, heer van Gelre) de ‘theoteca’ oftewel de sacramentstoren vervaardigd. Ze werd in het koor van de kerk geplaatst, waardoor de pelgrims gemakkelijker konden rondgaan. Tevens werd het noorderportaal gebouwd. Het dak van het (overhuifde) portaal diende als toonplaats van relieken aan de bij de kerk en op de Markt verzamelde gelovigen, terwijl het portaal zelf fungeerde als triomfale toegang tot de kerk.

Tijdens de Nederlandse Opstand bleef ook het Meerssense heiligdom niet gespaard. In 1578 werd het Heilig Bloed gestolen en vernietigd; mogelijk kunnen muitende soldaten van Don Juan van Oostenrijk als schuldigen worden aangewezen. Desondanks bleef de herdenking en verering van met name het brandwonder van 1465 de basis voor de Meerssense sacramentsdevotie.

De devotie overleefde de Nederlandse Opstand, zoals blijkt uit het genoemde verslag van de dekenale visitatie op 6 oktober 1673 (tijdens de Franse overheersing): ‘Fuit hic quondam Miraculosum cum magno concursu populi qui in hodiernum diem durat’ (‘Er is hier een of ander Mirakel geweest met een grote toeloop van het volk die blijft voortduren tot op de dag van vandaag’). Uit hetzelfde verslag blijkt dat er gedurende het gehele jaar en bijzonder op Sacramentsdag in de kerk van Meerssen een bijzondere verering was van het H. Sacrament. Zo beschikte de kerk over een zilveren monstrans met een grote gewijde hostie, een grote zilveren ciborie en nog een stralenmonstrans. De (gods-)lamp brandde niet alleen op zon- en feestdagen, maar ook op iedere donderdag (de weekdag die is gewijd aan het H. Sacrament); bovendien brandde deze lamp ook nog eens iedere ochtend enige tijd voor het Allerheiligste ‘ex devotione et oblatione populi’ (‘uit de toewijding en het offer van het volk’).